自纽约大战后，托尼·斯塔克始终无法摆脱那场外星入侵带来的心理阴影，严重的焦虑症让他夜不能寐，只能疯狂投入钢铁侠战甲的升级研发中，试图用工作麻痹自己，也因此冷落了女友佩珀·波茨。然而，一名自称“满大人”的恐怖分子头目通过电视直播发动连环爆炸袭击，目标直指美国社会。托尼在电视上公开挑衅满大人，却随即遭遇家中被导弹袭击的惨剧。他的海边豪宅被炸毁，战甲系统瘫痪，佩珀也陷入危险之中。托尼被迫流落到田纳西州小镇，在失去所有高科技装备的情况下，与一名小男孩哈雷结伴，开始追查满大人的真相。调查中，托尼发现满大人并非真正的幕后黑手，而是一个被虚构出来的傀儡。真正的敌人是生物科技公司AIM的科学家基里安，他曾被托尼在多年前的跨年夜放鸽子，怀恨在心，利用绝境病毒打造出能自燃再生、威力惊人的超级士兵。基里安绑架了佩珀，企图逼迫托尼交出他的战甲技术。最终，托尼召集所有战甲与基里安的绝境士兵展开空中决战。在佩珀被感染绝境病毒后，托尼为了救她，不惜引爆所有战甲，成功击败基里安。佩珀因病毒获得超能力而幸存，托尼则通过手术取出胸前的弹片，终于摆脱了心魔，重新定义了自己作为钢铁侠的使命。